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中成药生产过程中的工艺问题(下)

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-07-19  来源:普思生物  作者:普思生物  浏览次数:641
核心提示:随着相关学科发展,越来越多新技术新设备被用于中药生产过程,例如:半仿生提取、亚临界水萃取等提取技术,超滤技术、膜分离技术等分离纯化技术,带式干燥、微波干燥等干燥技术,固体分散制剂、靶向制剂等制剂技术。


中成药生产过程中的工艺问题


随着相关学科发展,越来越多新技术新设备被用于中药生产过程,例如:半仿生提取、亚临界水萃取等提取技术,超滤技术、膜分离技术等分离纯化技术,带式干燥、微波干燥等干燥技术,固体分散制剂、靶向制剂等制剂技术。

这些新技术应用及设备更新,为现代中药生产提供了良好基础同时也因为可能涉及物质基础变化而带来一定安全风险,例如一些有毒疗效成分目前质量控制方面仍难以确定其上下限,如果采用了新提取技术,显著提高提取率,提高疗效同时也很可能增加了毒性。此外,很多设备更新也可能带来更多未知用药安全隐患,设备变更或工艺变更后未做补充申请或临床试验,直接进行生产,这些都存在安全性风险。

解决中药制剂生产工艺研究存在问题的有效措施

加强基础研究,确定关键工艺参数

中药制剂研究相对落后是由于中药与其它制药差异性比较大,中药制剂成分相对复杂,同时又缺乏基础性研究数据,中药有效成分、无用成分以及有毒成分都还不够明确,工艺过程中提取和除去目标不明确,致使参数不明确。因此需要深入进行相关物质基础研究,为确定与安全相关关键工艺参数提供可靠数据支持,将安全风险控制在可接受范围内。

早期上市品种因其先天研究不足,尤其需要进一步完善安全相关基础研究,并在此基础上对现行工艺合理性进行再评价,细化并确定相应工艺参数。加强这方面研究,为中药制剂生产工艺奠定一个良好基础是现在亟待解决的问题。研究主要包括各方面数据实验测定,各方面反应现象成文规定,给制药企业制定一个科学合理参考标准,这样才能首先在理论上把中药制剂生产工艺规范起来。

建立中间体内控质量标准完善过程控制

要对各个生产环节(分离、浓缩、干燥等)处理前后进行全成分分析,应清楚整个生产环节化学成分(至少是大类成分)过程传递规律,找到影响质量转移关键环节,建立完整质量控制体系和内控标准。在工艺研究中,建议抛开传统思路“以某(些)成分优化”模式,应更多考虑以全成分质量稳定性和一致性为核心评价模式。

结合传统制法要求,建议对饮片规格、投料方式、加药次序、升温程序、提取稳定、过滤设备及方式、浓缩设备及方式、干燥方式及其技术参数、能耗、废渣处理等进行系统考量,评价其工艺合理性和基本一致性。生产企业在生产过程中要不断积累数据,并由此建立高于法定标准的内控质量标准,特别是建立完善中间体质量控制标准,完善过程控制,提升品种质量,降低品种安全风险系数。

加强工艺验证,提高质量稳定性

2010 年实施新GMP强调了对工艺进行确认及验证,确认或验证范围和程度应当经过风险评估来确定,而且对于生产多年的品种,有必要进行回顾性验证,以确保生产工艺按照规定工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求产品。结合工艺参数及中间体内控质量标准等对已上市品种进行相应工艺验证能够保障品种批间质量稳定性,科学、合理、稳定的工艺路线才能确保品种安全性。

由于信息化发展快速,市场上暴露出来的问题日益突出,主要包括检测指标不明确,也没有具体针对某一种产品生产指标,甚至有些具有毒性药品有毒成分含量标准也是不明确。一些中药中含有重金属,众所周知,重金属摄入对人体危害是非常大的,而中药制剂中重金属含量也是没有专门检测依据。由此可见,对中药制剂生产工艺过程中质量监控工作还要进一步落实,尤其是一些重要质量标准设定一定要符合人体安全标准。随着现行GMP 全面实施和监管力度加大,已上市中药品种质量也在显著提高。

科学运用新的质控技术建立完整质量控制体系

中药材、饮片中指标成分含量受产地、季节、气候、采收加工、贮藏等因素影响而可能产生变化或较大差异,多个差异大的饮片进行复方生产时,所制成品质量必然差异更大。因此以“质量差异较大合格药材,在入库前,经检验后进行均匀性混批做法至少在理论上是有可取之处,在国际上是有先例,在提取之前进行不同来源原料(质量合格但有较大差异)混批,保障投料原料质量均匀性和一致性,进而保证成品整体质量一致性,实现疗效一致性。

从多维度开展成品制剂质量标准研究,实现真正意义上“中药整体质量控制模式”。研究中应建立出膏率、指标成分含量测定及转移率、指纹图谱或特征图谱等整体质量控制检测方法,通过对多批次代表性样品检测结果数据统计分析,制定合理控制限度,并将这些检测方法与限度指标用于“药材-饮片-提取液-浸膏或固体制剂”过程质量控制中,确保制备过程中物质组分变化可追溯性和合理性。

(1)指纹图谱是研究过程必须采用的质量控制手段之一,指纹图谱是基于对中药物质群整体认识,借助于光谱和色谱等分析技术获得中药化学成分图谱,是实现鉴别中药真实性、评价质量一致性和产品稳定性可行模式,具有信息量大、特征性强、整体性和模糊性等特点。指纹图谱从整体层面综合评价中药内在质量,以保证中药产品质量一致性。

(2)生物活性检测方法能够有效评估理化方法无法有效鉴定并具有生物活性的中药,利用药物特定生物效应,确定中药安全性和有效性。

(3)近红外光谱分析技术为中药生产过程批次间原料药材差异及制药过程差异引起质量波动提供评价手段。

加大批间质量一致性研究

研发过程中得到工艺路线、工艺参数、设备选型、过程控制技术或参数等必须经过多批次大生产验证和修正。为了证实生产工艺稳定性和质量可重复性,通过全成分分析,对其含量限度及其比例范围控制、各类成分总和及其比例关系的控制应能表征批间检验样品质量轮廓,所建立分析方法应能分辨出多批次间关键质量属性或差异。

中药生产工艺问题,是一个历史性问题,只有企业通过努力,才能逐步解决。因此,在解决工艺问题过程中应将药品质量控制方法与制药工艺、制药设备、生产设施、过程控制方法、过程管理方法、药材质控方法、物料检测方法、药品质检方法、工程验证方法等同步设计。使得质量控制与制药方式相融合,从而保证药品制造模式以及质量控制方法科学、合理、可靠,确保中药制造车间能够生产出满足安全性、有效性及质量可控的药品。

 
 
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